十月，晋朝廷征召征北大将军卫瓘入朝任尚书令，加侍中。
当时，朝廷上下都知道太子司马衷糊涂愚蠢，担心他不能担负起皇位继承人的重任。
卫瓘几次想向晋武帝司马炎陈说这件事，但每次话到嘴边，都没敢开口。
有一次，卫瓘陪司马炎在陵云台宴饮，假装喝醉了酒，跪在司马炎的床前说："我有件事情，要向你启奏。"
司马炎问："你要说什么？"
卫瓘欲言又止，一共三次，趁势用手抚摸着床说："这个座位可惜了。"
司马炎明白了他的意思，也顺着他说："你真是大醉了。"
从此以后，卫瓘不再提起这件事情。
其实司马炎自己也认为太子司马衷并不聪明，不宜作储君，况且大臣和峤等人也曾这样说过，于是，决定考研一下司马衷。
司马炎把东宫的官吏都召集在一起，设宴款待。
他把尚书决定不下来的事情密封起来，让太子司马衷来决断应如何处理，以此考察他的办事能力。
太子妃贾南风见了这些问题，知道司马衷肯定回答不了，非常恐惧，就借助外人代替太子回答问题，其中引用了很多古义。
给使张泓看了答案，说："太子不读书，陛下是知道的。这些答题引用许多古义，陛下一看就明白不是太子所答，必然会责问代答人，反而更增加了太子的过错与不足。倒不如按意思直接回答问题。"
贾南风听了非常高兴，对张泓说："你这就给我好好地答题，我和你共享富贵。"
张泓立即动手准备草稿，让司马衷亲笔抄录下来。
司马炎看了之后，非常高兴，拿给卫瓘看。
卫瓘局促不安，众人于是知道卫瓘肯定曾经说过太子的坏话。
贾充秘密派人，对贾南风说："卫瓘这个老奴才，差点破了你的家。"
晋太康三年（282年），卫瓘又升任司空，仍领尚书令、侍中。
卫瓘为政清简，深得朝野上下赞誉。
司马炎把女儿繁昌公主下嫁给卫瓘的第四子卫宣。
之后，卫瓘又领太子少傅，加一千步卒、一百骑兵及鼓吹于府中。
卫宣娶了公主后，沉溺于酒色。
外戚杨骏平素与卫瓘不和，又一直想要独掌朝政，认为如果卫宣与公主离婚，卫瓘必定逊位辞职，于是与黄门等一起诋毁卫宣，使得司马炎下诏让二人离婚。
卫瓘即惭愧又惧怕，于是请求告老逊位。
司马炎下诏以卫瓘为太保，以菑阳公的身份回家。
有关部门又上奏收捕卫宣交给廷尉，并且罢免卫瓘之职，司马炎不许。
后来，司马炎查知是黄门故意构陷卫宣，想要让公主与卫宣复合，但此时卫宣已经因病去世了。
晋永平元年（290年），晋惠帝司马衷即位，由太傅杨骏辅政。
晋元康元年（291年），楚王司马玮矫诏诛杀杨骏，作为帝师的卫瓘与汝南王司马亮共辅朝政，录尚书事，被赐予"剑履上殿，入朝不趋"的荣誉。
不久，卫瓘支持司马亮让诸王回到籓国的建议，与司马玮发生矛盾。
卫瓘身为帝师，有一次竞酒醉失言，影射太子司马衷纯质天真，不能亲理政事，为太子妃贾南风所嫉恨，加之卫瓘秉性刚直，触怒了朝廷中的一部分权臣，终于招来了杀身之祸。
同年，皇后贾南风以谋图废立的罪名，下诏给司马玮，命其免卫瓘官位。
司马玮派清河王司马遐率部包围卫府。
众人都怀疑诏书有假，想让卫瓘问清楚再认罪不迟。
卫瓘不许，与子孙九人一同遇害，时年七十二岁。
卫瓘当初为司空时，曾经斥责帐下督荣晦，等到收捕卫瓘的时候，荣晦也在内，报出了卫瓘家人姓名，使其一门九人都无法幸免于难，司马遐也不能禁止。
只有卫恒的两个儿子卫璪、卫玠在医者家里，才躲过一劫。
事后，卫瓘之女及国臣重卿们经过百般奔走，不断上书，卫瓘一案才得以昭雪，荣晦一族伏诛。
晋惠帝司马衷下诏，追赠卫瓘假黄钺、兰陵郡公，追谥成公。
